一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰外科核查科学研究院的 van Zeijl 更进一步对表皮癌的（新近）专用疗程进行时了的系统综述，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人临终时于表皮癌，其发病数万人仍逐年放缓，目前为止 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年穴居数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年穴居数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，动手术仍是疗程的坚实，但或许改进术式，也就是说使用动手术都很难进一步提低穴居数万人，必需来使专用疗程手段。

的系统靶向疗程和抗病毒疗法已被证明有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可摘除表皮癌的的系统性 II/III 期外科实验，以分析报告（新近）专用疗程对预防性表皮癌的。

专用疗程

专用疗程的外科实验主要集中都在移到腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，以外外科实验针对预防性 II 期病症或 IV 期病症。疗程方式也值得注意治疗、抗病毒疗程、生长因子、药剂、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见三幅 1）。

三幅 1 表皮癌的系统疗程的其发展

1． 治疗

尽管催化当数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到普遍性表皮癌的标准疗程建议书，中都位穴居为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 抗病毒疗程

抗病毒疗法是通过转录病症抗病毒的系统、增强抗病毒应当答来对抑止胃癌，应当用前景良好。由于表皮癌是抗病毒原普遍性最强的胃癌之一，近数十年该信息技术科学研究广泛技术的发展， 1995 年生长因子 a（IFNa）被同意应当用于专用疗程，2011 年开始抗病毒安全地类固醇渐渐兴起，这些抗病毒疗法有非常低的催化当数万人、非常长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 生长因子

IFNa 疗程后半期表皮癌的效果并未得到证明，FDA 同意 IFNa 应当用于专用疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 实验（RCT），该实验表明低征状 IFNa 很难延展无复发穴居（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对很小（n = 280）且科学研究表明药剂毒普遍性极强。后来的 RCTs 和其他科学研究都未能证明 IFNa 能延展远期无移到穴居（DMFS）和 OS。

该药剂存在争议的另一个原因就是其严重的毒普遍性作用严重降低了病症的穴居运动速度。未来科学研究应当致力鉴别得利于 IFN 疗程的亚组人群，以防止无得利人群接受不必要的疗程。目前为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）只不过能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在进行时或已已完成的预防性表皮癌专用疗程的 III 期外科实验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b折衷观察普遍性科学研究起点OS, RFS, QoL, 毒普遍性情况下R已完成时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹抑止肿瘤

折衷1年低征状重新近组建IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

情况下

C

已完成时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处置

3 年伊匹抑止肿瘤

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

情况下

F

已完成时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母抑止肿瘤

折衷

1 年低征状重新近组建 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

情况下

R

已完成时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处置

1 年帕母抑止肿瘤

折衷

治疗法

起点

OS, RFS

情况下

R

已完成时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹抑止肿瘤和治疗法匹配纳武抑止肿瘤

折衷

1 年纳武抑止肿瘤和治疗法匹配伊匹抑止肿瘤

起点

OS, RFS

情况下

C

已完成时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

情况下

C

已完成时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处置

1 年高达尤特尼或曲美替尼

折衷

治疗法

起点

OS, RFS, 安全普遍性

情况下

C

已完成时间段

2018

附注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-生长因子，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居疗程

2) 药剂

表皮癌药剂可正向持续普遍性的抗病毒催化当以阻止移到。表皮癌细胞都会所列高达都有的的系统性蛋白质，最理想的药剂是能值得注意所有的系统性蛋白质供蛋白质递呈细胞都会（APC）鉴别并正向确实的抗病毒应当答。最初蛋白质异质普遍性和正向的抗病毒依赖性相对较弱，此时药剂意味著非常好地与此相反。

运用正向细胞都会激发的药剂是迥然并不相同的个体治疗程，但分离出这些药剂耗时较长，这给同种亦然药剂的应当用留下了三维空间。既往外科实验表明目前为止的同种亦然药剂的欠佳，有些甚至意味著有毒，而正向药剂前景良好，2014 年 Wilgenhof 等运用正向大脑皮层状细胞都会（DC）疗程 III/IV 期术后病症，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 病症无病穴居且超过 50% 的病症只剩。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞都会毒普遍性 T 细胞都会的系统性蛋白质 4（CTLA-4）是抗病毒安全地酶类固醇，CTLA-4 结合 APC 能依赖性 T 细胞都会机制，进而压制病症自身的抗病毒催化当。伊匹抑止肿瘤可以切断 CTLA-4 作用，有助于 T 细胞都会增殖和增殖。外科医生所需警觉伊匹抑止肿瘤的征状，最相似的不当催化当值得注意病症、结肠炎、内分泌的系统副催化当（如肾上腺机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 以外表明伊匹抑止肿瘤远比大提低 III-IV 期病症中都位 OS，28.5% 的病症营养不当得到了支配。因此中欧药品该委员会（EMA）于 2011 年同意伊匹抑止肿瘤应当用于 III 和 IV 期不能摘除表皮癌病症的疗程。目前为止有数项外科实验仍在进行时，以科学研究并不相同征状伊匹抑止肿瘤针对并不相同依此病症的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序普遍性临终时亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞都会所列面的 T 细胞都会共依赖性酶。较长时间组织中都 PD-1 与其配位 PD-L1 结合后很难依赖性所致的抗病毒应当答，维持抗病毒耐受。表皮癌细胞都会所列高达 PD-L1 很难依赖性 T 细胞都会增殖和增殖，抑止 PD-1 抑止体很难切断这一作用。

相对于伊匹抑止肿瘤，抑止 PD-1 抑止体的征状较不算再次发生但毒普遍性远比，主要的征状值得注意病症、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌营养不当、肾炎、肾机制与日俱增以及咳嗽、瘙痒症等表皮毒普遍性催化当。

2015 年 EMA 同意抑止 PD-1 抑止体纳武抑止肿瘤和帕母抑止肿瘤应当用于疗程不能摘除的 IIIc 和 IV 期表皮癌，同年 FDA 同意建立联系应当用纳武抑止肿瘤和伊匹抑止肿瘤疗程后半期表皮癌。科学研究证明纳武抑止肿瘤远比大提低 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项的系统性外科实验比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体应当用于可摘除后半期表皮癌病症的，目前为止实验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的表皮癌病症存在 BRAF 变异，变异与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原增殖酪氨酸（MAPK）通路在细胞都会增殖中都发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸激酶。

科学研究表明 BRAF 类固醇威罗菲尼和高达尤特尼很难所致 III-IV 期 BRAF 变异的病症激发尖锐的应当答，但 6～8 同月后病症都会出现耐药和营养不当重大突破，这种耐药以外是由于 BRAF 再转录或 MEK 变异（参见三幅 2）。

建立联系应当用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇很难延展 PFS 和 OS，减小催化当数万人。相似的药剂副催化当值得注意关节痛、疲劳、脱发、恶心和病症，BRAF 类固醇还能所致肤危害，如咳嗽、光敏、所致二阶，甚至表皮。

三幅 2 BRAF 类固醇再次发生耐药的原理

新近专用疗程

新近专用疗程不仅能增加实体的预后，还能提低动手术摘除数万人和局部支配数万人，其很难通过监控催化当和术后病理进行时分析报告，对新近专用疗程不应当答的病症可以改用非常合适的处置。预防性表皮癌的新近专用疗程还处在最初前期，以抗病毒疗程为主，值得注意生长因子、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，的系统性外科实验仍在进行时中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被同意应当用于疗程后半期表皮癌。T-VEC 很难在细胞都会中都解码并焦虑这些细胞都会激发红细胞都会-细胞都会都会集落焦虑因子（GM-CSF），当这些细胞都会裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（新近）专用疗程在后半期表皮癌的良好招致了广泛技术的发展的高度重视，大家都在翘首期待 III 期外科实验的验证结果，鉴于末期实验观察到的不当事件严重影响病症生活习惯运动速度，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居运动速度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧